Articulo Original

Hiperandrogenismo en la posmenopausia: experiencia de un centro hospitalario

Hyperandrogenism in postmenopausal women: a single center experience

 

Elbio Genovesi1 ; Enrique Cazado2 ; Graciela Arébalo de Cross1 ; Oscar D. Bruno1 †; Reynaldo M. Gomez1 † ; Karina Danilowicz1 ; Yamile A. Mocarbel1

 

1 División Endocrinología, Hospital de Clínicas José de San Martin, Ciudad de Buenos Aires, Argentina.

2 Servicio de Endocrinología, Hospital General de Agudos J. M. Penna, Ciudad de Buenos Aires, Argentina

Email: genovesielbio@gmail.com

Dirección postal: Av. Córdoba 2351, Ciudad de Buenos Aires

Los autores declaran no tener conflictos de interés

 

RESUMEN

La literatura, en cuanto al hiperandrogenismo en la posmenopausia, es escasa y está limitada fundamentalmente a reportes de caso. En este trabajo revisamos los aspectos clínicos, hormonales, radiológicos y de evolución posterior al tratamiento en 12 pacientes con esta condición. La alopecia androgénica fue la manifestación clínica más frecuente; la causa tumoral ovárica fue la más prevalente. La mediana de testosterona fue de 5,1 ng/dl (0,5-8,9) sin diferencias significativas entre el subgrupo tumoral vs no tumoral. La ecografía transvaginal permitió localizar lesión ovárica en el 71,4% mientras que la tomografía computada de abdomen en el 100% cuando la fuente de andrógenos fue adrenal. El 83,3% (10/12) de los pacientes normalizaron los valores de testosterona total luego del tratamiento instaurado. En conclusión, una sospecha clínica inicial acompañada de un uso adecuado de los métodos diagnósticos permite arribar a la resolución oportuna de esta patología y sus complicaciones.

 PALABRAS CLAVE: hiperandrogenismo; posmenopausia; virilización; testosterona; alopecia; clitoromegalia

 

ABSTRACT

The literature on hyperandrogenism in postmenopausal women is scarce and primarily limited to case reports. In this study, we reviewed the clinical, hormonal, radiological, and post-treatment evolution aspects in 12 patients with this condition. Androgenic alopecia was the most common clinical manifestation and ovarian tumorous cause was the most prevalent. The median testosterone level was 5.1 ng/dl (0.5-8.9) with no significant differences between the tumorous and non-tumorous subgroups. Transvaginal ultrasound allowed for the localization of ovarian lesions in 71.4% of cases, while abdominal computed tomography identified the adrenal source of androgens in 100% of cases. Eighty-three percent (10/12) of patients normalized their total plasmatic testosterone after treatment was initiated. In conclusion, an initial clinical suspicion coupled with the appropriate use of diagnostic methods allows for the timely resolution of this pathology and its complications.

 KEY WORDS: hyperandrogenism; postmenopause; virilization; testosterone; alopecia; clitoromegaly

 

INTRODUCCIÓN

El hiperandrogenismo en la posmenopausia (HAP) es una entidad infrecuente caracterizada por la presencia de andrógenos circulantes elevados, de origen ovárico y/o adrenal, que dan lugar a una constelación de signos y síntomas que incluyen grados variables de hirsutismo asociados o no a signos de virilización como alopecia androgénica, clitoromegalia o cambios en la voz(1). La diferenciación diagnóstica entre causas tumorales y no tumorales es fundamental dado que, particularmente los tumores adrenales secretores de andrógenos, suelen tener un comportamiento más agresivo, con mayor morbimortalidad(2,3). Los objetivos del presente trabajo son:          

1)     Describir las características clínicas, bioquímicas, radiológicas y etiológicas de mujeres con HAP.

2)     Correlacionar niveles de testosterona total y la etiología tumoral versus no tumoral del HAP.

 

MATERIALES Y MÉTODOS

Se realizó un análisis descriptivo retrospectivo de 12 historias clínicas de mujeres en menopausia que concurrieron al servicio de endocrinología de nuestro hospital con diagnóstico de HAP. Se definió menopausia como amenorrea mayor a 1 año y/o niveles de hormona folículo estimulante (FSH) > 40 mUI/ml en dos ocasiones. El hiperandrogenismo se definió por la presencia de signos clínicos de hirsutismo y/o virilización y/o testosterona total > 0,8 ng/dl. Se analizaron edad al diagnóstico, motivo de consulta, tiempo de evolución de los síntomas hasta el diagnóstico y la presencia de: hirsutismo definido por escala de Ferryman y Gallway > 8, alopecia androgénica, clitoromegalia y cambios en la voz. Se determinó testosterona total (TT), FSH, hormona luteinizante (LH) y estradiol (E2). Se completó la evaluación mediante ecografía transvaginal (ecoTV), tomografía computada (TC) y/o resonancia magnética de abdomen y pelvis con y sin contraste. En todos los casos se describió la evolución bioquímica posterior al tratamiento cuando este fue instaurado. Se realizó análisis estadístico mediante Test de Fisher definiendo una P < 0,05 como estadísticamente significativa.

 

RESULTADOS

El grupo analizado (n=12) presentó una media de edad al diagnóstico de 62,5 años (50-81).  La mediana de tiempo evolutivo de los síntomas hasta el diagnóstico del HAP (n=7) fue de 18 meses (2-156). La causa del HAP fue tumoral en el 66,7% (8/12): tumor de células de Leydig (3/8), tumor de células de Sertoli-Leydig (1/8), tumor de células del hilio (1/8), carcinoma adrenal (1/8), adenoma adrenal cosecretor de andrógenos y cortisol (1/8) y adenoma adrenal secretor de andrógenos (1/8). La causa no tumoral representó el 33,3% (4/12): hipertecosis ovárica (2/4) e hiperplasia suprarrenal congénita no clásica (HSCNC) (2/4).  Al analizar la cohorte según la fuente productora de andrógenos la localización ovárica representó el 58,3% (7/12) y la adrenal el 41,7% (5/12). Los motivos de consulta fueron alopecia androgénica e hirsutismo (n=5), alopecia androgénica aislada (n=5), virilización asociada a fenotipo Cushing (n=1), incidentaloma suprarrenal (n=1) e hiperandrogenismo bioquímico (n=1).  La virilización estuvo presente en el 91,7% (11/12) de las pacientes: alopecia androgénica 72,7% (8/11) (FIGURA 1), cambios en la voz 41,7% (5/12) y clitoromegalia 62,5% (5/8).

 

El análisis bioquímico evidenció una mediana de TT de 5,1 ng/dl (0,5-8,9). Cuando se agrupó a las pacientes según etiología, el subgrupo de HAP tumoral presentó una mediana de TT de 4,1 ng/dl (1,31-8,9) vs subgrupo no tumoral de 1,14 ng/dl (0,5-1,97) (P=0.06) (FIGURA 2a). La mediana de E2 entre ambos grupos fue similar con un valor de 38 pg/ml (27-352) para el subgrupo tumoral y de 37 pg/ml (19,5-52) para el subgrupo no tumoral (P=0,44) (FIGURA 2b).  En cuanto a las gonadotrofinas la mediana de FSH fue menor en el grupo tumoral 44 mUI/ml (0,1-96,7) que en el no tumoral 54,7 mUI/ml (26,1-83,3) (P=0,5) (FIGURA 2c). Similar comportamiento presentó la LH cuya mediana fue menor en el grupo tumoral 15,6 mUI/ml (0,1-54,8) al compararlo con el grupo no tumoral 25,5 mUI/ml (15,9-25,5) (P=0,5) (FIGURA 2d). Respecto a los métodos por imágenes en el subgrupo de HAP ovárico la ecoTV localizó lesión en el 71,4% (5/7) resultando prevalentemente en patología unilateral 57% (4/7). El diámetro mayor de tumor ovárico fue de 18 cm (0,17-18). En cuanto al HAP adrenal la TC abdominal localizó la lesión en el 100% (5/5) siendo unilateral cuando correspondió a los casos no asociados a HSC. El diámetro mayor de tumor adrenal hallado fue de 6 cm (1-6cm). Luego de instaurado el tratamiento, quirúrgico o farmacológico, el 83,3% (10/12) de los pacientes normalizaron los valores de TT.

 

 

 

En la TABLA 1 se resumen las características radiológicas, histológicas, el tratamiento instaurado y su evolución bioquímica posterior.

 

 

Caso

EcoTV

TC/RM

Histología

Tratamiento

TT pre tratamiento (ng/ml)

TT post tratamiento

(ng/ml)

1

Normal

-

Tumor de células de Leydig

Ooforectomia bilateral

6,8

0,38

2

Quístico

-

Tumor de células de Leydig

 

Ooforectomia bilateral

3,1

< 0,2

3

Sólido

-

Tumor de células de Leydig

 

Ooforectomia bilateral

5,1

0,18

4

Sólido

OD: nódulo  15X10cm

Tumor de células del hilio

 

Ooforectomia bilateral

8,9

< 0,2

5

Sólido

-

Tumor de células Leydig-Sertoli

 

Ooforectomia bilateral

1,71

0,2

6

Ovarios ↑ tamaño

Ovarios ↑ tamaño

Hipertecosis ovárica

 

Ooforectomia bilateral

1

0,14

7

Sólido

GSRI: nódulo de 4cm

Hipertecosis ovárica

Ooforectomia bilateral

1,97

0,33

8

-

Nódulo 16mm GSRI

HSCNC

 

Betametasona 0,3 mg/día

1,28

0,28

9

Normal

Hiperpla-sia bilateral

HSCNC

-

0,5

-

10

-

Nódulo 5,1cm GSRD

Carcinoma adrenal

 

Adrenalecto-mia derecha

2,59

-

11

-

Nódulo de 1,5cm en GSRI

Adenoma adrenal secretor solo de andrógenos

Adrenalecto-mia izquierda

1,31

0,9

12

-

Nódulo GSRI

Adenoma adrenal secretor de andrógenos y corticoides

Adrenalecto-mia izquierda

6,7

0,2

Tabla 1. Características radiológicas, histológicas, el tratamiento instaurado y su evolución bioquímica posterior. TT: testosterona total; ecoTV: ecografía transvaginal, GSRI: glándula derecho suprarrenal izquierda; GSRD: glándula suprarrenal derecha; OD: ovario.

 

 

DISCUSIÓN

Describimos en este trabajo el perfil clínico, bioquímico, radiológico y de respuesta al tratamiento de 12 pacientes con HAP evaluadas en un único centro. Un único estudio multicéntrico de origen francés que evaluó a 22 mujeres con HAP intentó correlacionar, como nosotros, parámetros que pudieran distinguir entre etiología tumoral vs no tumoral(4).

En nuestra cohorte el signo clínico más prevalente fue la alopecia androgénica. Si bien se sabe que con la edad se incrementa su prevalencia, sobre todo en mayores de 70 años, la asociación con otros signos de hiperandrogenismo debe hacernos sospechar una situación patológica de base(5,6).  En este contexto, la búsqueda sistemática de signos de virilización debe ser la regla. En nuestra cohorte, un 91,2% de las pacientes presentaban al menos uno de ellos.

En cuanto a la fuente productora de andrógenos, y al igual que lo descripto, la etiología ovárica tumoral fue la más prevalente(4). En nuestra casuística, el tumor de células de Leydig fue el subtipo más frecuente. Respecto a la fuente adrenal es de interés destacar dos casos (nro 8 y 9) (TABLA 1) con diagnóstico de HSCNC en la posmenopausia, situación sumamente infrecuente(7,8).

Desde el punto de vista bioquímico, no pudimos demostrar diferencias estadísticamente significativas entre el grupo tumoral vs no tumoral en cuanto a las variables analizadas. Solamente encontramos una tendencia a presentar valores más elevados de TT en el subgrupo tumoral. Esto se contrapone con los resultados obtenidos por el trabajo francés ya mencionado donde concluyen que la probabilidad de presentar un tumor secretor de andrógenos es de 8,4 a 10,8 veces mayor cuando alcanzan niveles de TT > 1,4 ng/ml(4). En cuanto a las gonadotrofinas únicamente la paciente con carcinoma suprarrenal logro suprimirlas. Los tumores ováricos, incluso aquellos con severa hiperandrogenemia, no evidenciaron supresión de LH/FSH; situación ya observada en otras publicaciones(9,10).

Al momento de la evaluación imagenológica es importante tener en cuenta que la prevalencia de lesiones adrenales no funcionantes se incrementa con la edad(11). En este contexto, hay que estar alerta frente a la posibilidad de un coincidentaloma adrenal no funcionante en una mujer posmenopáusica con elevación aislada de testosterona; la verdadera fuente de andrógenos puede localizarse en los ovarios(12,13). Esta situación sucedió en el caso nro. 7 (TABLA 1) donde se interpretó inicialmente como un hiperandrogenismo adrenal secundario a una lesión de 4cm el cual persistió posterior a la adrenalectomía unilateral. Al profundizar su estudio se demostró una lesión ovárica sólida unilateral cuya anatomía patológica resultó ser una hipertecosis ovárica.

En cuanto a las lesiones ováricas y, al igual que lo descripto en la literatura(14), los tumores ováricos productores de andrógenos fueron prevalentemente unilaterales. Sin embargo, el compromiso bilateral puede estar presente, como el caso nro. 4 (TABLA 1), que correspondió a un tumor de células del hilio bilateral(15).

La definición de la causa del hiperandrogenismo es fundamental para dirigir un tratamiento oportuno ya que la hiperandrogenemia en la mujer posmenopausica se asocia positivamente con riesgo aumentado de cáncer de mama, sobre todo aquel receptor hormonal positivo(16,17). En nuestra cohorte logramos una tasa de curación del 83,3%. En dos casos no hay datos disponibles dado que una paciente falleció luego de la suprarrenalectomia por cáncer adrenal, en tanto que otra paciente con HSCNC se rehusó a iniciar tratamiento glucocorticoideo.

 

CONCLUSIÓN

            El HAP es una rara condición la cual requiere de una valoración diagnóstica cuidadosa que involucra una anamnesis y examen físico pormenorizado asociado a un uso racional de los métodos complementarios bioquímicos y radiológicos que, en su conjunto, nos permitirán descubrir en la gran mayoría de los casos la etiología subyacente.

 

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