ANÁLISIS CRÍTICO Revista de la Sociedad Argentina de Endocrinología Ginecológica y Reproductiva Vol. XXXI Nº 1 Enero - junio de 2024: 29-34 - ISSN 1515-8845 (impresa) ISSN 2469-0252 (en línea)
Frecuencia, morbilidad y equidad: el caso a favor de una mayor investigación sobre la fertilidad masculina
Frequency, morbidity and equity — the case for increased research on male fertility
Kimmins S1,2,3, Anderson RA4, Barratt CLR5, Behre HM6, Catford SR7,8, De Jonge CJ9, Delbes G10, Eisenberg ML11, Garrido N12, Houston BJ13, Jørgensen N14, Krausz C15, Lismer A1, McLachlan RI16,17, Minhas S18, Moss T19, Pacey A20, Priskorn L14, Schlatt S21, Trasler J22, Trasande L23, Tüttelmann F24, Vazquez-Levin MH25, Veltman JA26, Zhang F27 & O’Bryan MK13.
1 Department of Pharmacology and Therapeutics, Faculty of Medicine, McGill University, Montreal, Quebec, Canada. 2 The Centre de Recherche du Centre Hospitalier de l’Université de Montréal, Montreal, Quebec, Canada. 3 The Département de Pathologie et Biologie Cellulaire, Université de Montréal, Montreal, Quebec, Canada. 4 MRC Centre for Reproductive Health, University of Edinburgh, Edinbur- gh, UK. 5 Division of Systems Medicine, School of Medicine, Ninewells Hospital and Medical School, University of Dundee, Dundee, UK. 6 Center for Reproductive Medicine and Andrology, University Hospital, Martin Luther University Halle-Wittenberg, Halle, Germany. 7 Hudson Institute of Medical Research, Melbourne, Victoria, Australia. 8 Department of Obstetrics and Gynaecology, The Royal Women’s Hospital, Melbourne, Victoria, Australia. 9 Department of Urology, University of Minnesota, Minneapolis, MN, USA. 10 Institut National de la Recherche Scientifique, Centre Armand-Frappier Sante Biotechnologie, Laval, Quebec, Canada. 11 Department of Urology and Obste- trics and Gynecology, Stanford University, Stanford, CA, USA. 12 IVI Foundation, Instituto de Investigación Sanitaria La Fe, Valencia, Spain. 13 School of BioSciences and Bio21 Institute, The University of Melbourne, Parkville, Melbourne, Australia. 14 Department of Growth and Reproduction, International Center for Research and Research Training in Endocrine Disruption of Male Reproduction and Child Health, Copenhagen University Hospital, Rigshospitalet, Copenhagen, Denmark. 15 Department of Experimental and Clinical Biomedical Sciences, ‘Mario Serio’, University of Florence, University Hospital of Careggi Florence, Florence, Italy. 16 Hudson Institute of Medical Research and the Department of Obstetrics and Gynaecology, Monash University, Melbourne, Australia. 17 Monash IVF Group, Richmond, Victoria, Australia. 18 Department of Surgery and Cancer Imperial, London, UK. 19 Healthy Male and the Department of bstetrics and Gynaecology, Monash University, Melbourne, Victoria, Australia. 20 Faculty of Biology, Medicine and Health, University of Manchester, Manchester, UK. 21 Centre for Reproductive Medicine and Andrology, University of Münster, Münster, Germany. 22 Departments of Paediatrics, Human Gene- tics and Pharmacology & Therapeutics, McGill University and Research Institute of the McGill University Health Centre, Montreal, Quebec, Canada. 23 Center for the Investigation of Environmental Hazards, Department of Paediatrics, NYU Grossman School of Medicine, New York, NY, USA. 24 Institute of Reproductive Genetics, University of Münster, Münster, Germany. 25 Instituto de Biología y Medicina Experimen- tal, Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas de Argentina, Fundación IBYME, Buenos Aires, Argentina. 26 Biosciences Institute, Faculty of Medical Sciences, Newcastle University, Newcastle upon Tyne, UK. 27 Obstetrics and Gynecology Hospital, Institute of Reproduction and Development, Fudan University, Shanghai, China.
Dra. Mónica Hebe Vazquez-Levin
Licenciada y Doctora en Ciencias Químicas. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales, Universidad de Buenos Aires, Argentina.
Investigadora Principal, Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas (CONICET), Argentina.
Directora del Laboratorio de Estudios de Interacción Celular en Reproducción y Cáncer. Instituto de Biología y Medicina Experi- mental (IBYME). CONICET-FIBYME Fundación Instituto de Bio- logía y Medicina Experimental, Ciudad Autónoma de Buenos Aires, Argentina.
Especialista en Andrología por la Sociedad Argentina de An- drología.
Miembro de la Sociedad Argentina de Endocrinologia Gineco- logica y Reproductiva. Ciudad Autonomía de Buenos Aires, Ar- gentina.
Miembro de Department of Sexual and Reproductive Health and Research (SRH)/ Human Reproduction Programme (HRP) Research Project Review Panel RP2. Organización Mundial de la Salud.
Miembro de MRHI: Male Reproductive Health Initiative. Miembro de COMMIT: Core Outcome Measures for Male Infertility. Miembro de EGOI: Experts Group On Inositol.
Creadora y coordinadora de AndroLATAM, Salud Reproductiva Masculina, red de Latinoamérica de profesionales de la Salud Reproductiva Masculina, asociada a la RedLARA (Red Latinoame- ricana de Reproducción Asistida).
La Organización Mundial de la Salud (OMS) define a la infertilidad como la incapacidad de lo- grar un embarazo clínico después de 12 meses o más de relaciones sexuales sin protección. Su pre- valencia global a lo largo de la vida es del 17,5% (~1 de cada 6 personas de la población adulta), lo que muestra la necesidad urgente de aumentar el acceso a servicios de diagnóstico y tratamiento de infertilidad asequibles y de alta calidad. Hasta la mediana edad (de 40 años a 65 años), la incidencia de infertilidad es casi igual en mujeres y hombres, 35% y 30%, respectivamente; en el 20% de los casos intervienen factores combinados, y en el 15% se desconoce su causa. Específicamente, la infertilidad masculina es una patología clínica compleja, que afecta a la persona, su pareja y la descendencia.
El trabajo de Kimmins y colaboradores surge de una propuesta de investigación en infertilidad mas- culina del MRHI, Iniciativa en Salud Reproductiva Masculina (del inglés Male Reproductive Health Ini- tiative(1), grupo de trabajo de la ESHRE, del que soy miembro junto con colegas del área de salud re- productiva masculina de todo el mundo, en un es- fuerzo por proporcionar claridad al área científico y médica, así como a los gobiernos y al público sobre el estado actual de la investigación y abordajes de la medicina en Andrología, y dónde los recursos futuros podrán utilizarse de forma más eficiente.
Según esta Recomendación de Expertos publicada en la revista Nature Reviews Urology, en la actuali- dad la mayoría de los hombres con infertilidad no conocen la etiología de su enfermedad. Además, existe una falta de reconocimiento de la carga de la infertilidad masculina y su potencial como bio- marcador de enfermedades sistémicas. La ausencia de tal conocimiento da como resultado que los pa- cientes generalmente sean tratados como un grupo uniforme, para quien la estrategia es evitar la cau- salidad utilizando técnicas de Reproducción Médi- camente Asistida (RMA). De esta forma, se pierden oportunidades para prevenir la comorbilidad y la carga del tratamiento se traslada a la mujer.
Como parte del trabajo de investigación, se gene- ró un listado de Trece Preguntas Urgentes que enfrenta la Andrología sobre la Infertilidad Masculina (Cuadro 1), cada una de las cuales es desarrollada en detalle a lo largo del trabajo. La 1ra pregunta es ¿Qué proporción de hombres son infértiles? Sorprendentemente, existe poca información sobre la prevalencia de la infertilidad masculina. Los datos más utilizados provienen del análisis de semen, de valor pronóstico limitado. Además, se debe tener en cuenta que la infertilidad es, por definición, una condición de dos personas. Asimismo, el cálculo o predicción de la prevalencia y la incidencia de infertilidad depende de la pobla- ción examinada (Ej. la incidencia de la infertilidad masculina en parejas heterosexuales en tratamiento con RMA es diferente de aquellas que intentan por primera vez un embarazo de forma natural(2).
La 2da pregunta es ¿Cómo se diagnostica la in- fertilidad masculina? Un diagnóstico integral de infertilidad incluye a ambos miembros de la pareja. Sin embargo, los médicos tratantes en el entorno de la RMA podrían no ser especialistas en fertili- dad masculina, a pesar de las directrices disponi- bles para la evaluación del varón(3). Una evaluación adecuada releva la historia clínica del aparato re- productor, el examen físico, el análisis de semen y otras pruebas de laboratorio (perfil endocrino, genético, imagenología e histología). Estas eva- luaciones aportan a identificar causas que afectan la concepción o comorbilidades graves. Además, a partir de las causas identificadas con un exa- men exhaustivo del hombre, se pueden identificar factores de riesgo de infertilidad, ej. varicocele y obesidad. Una consideración fundamental al anali- zar los resultados de un análisis de semen es que la OMS estableció el percentilo 5 más bajo de niveles
de toda la población con composición del semen anormal(4). Como tal, surgen problemas cuando los estudios utilizan de manera simplista los paráme- tros del semen como criterio de valoración inde- pendiente de la fertilidad.
La 3ra pregunta es ¿Qué tratamientos están disponibles y cuáles se necesitan para la in- fertilidad masculina? Las terapias basadas en evidencia para restaurar la fertilidad natural son escasas. Aunque a menudo se describen como tra- tamientos para la infertilidad masculina, la mayoría de las estrategias de RMA no abordan la patología subyacente; en la mayor parte de los tratamientos, la carga recae sobre la mujer. Hay disponible una gran cantidad de estrategias empíricas para la infer- tilidad masculina, pero su justificación y evidencias son limitadas o inexistentes (ej. administración de hormonas exógenas y antioxidantes(5)). Se necesita avanzar hacia el diagnóstico preciso de la inferti- lidad masculina; diferentes tipos de infertilidad requerirán estrategias de tratamiento de medicina personalizada. Además, existe una gran oportuni- dad para la farmacogenómica en la definición de subgrupos de infertilidad masculina actualmente “idiopática”, que podrían ser susceptibles de tratamiento farmacológico.
La 4ta pregunta es ¿Cuáles son las causas gené- ticas de la infertilidad masculina? Los factores genéticos tienen un papel importante en la etiolo- gía de la infertilidad masculina. Causas genéticas aceptadas incluyen cariotipos variantes (47,XXY para Sindrome de Klinefelter) y deleciones genó- micas submicroscópicas en el cromosoma Y (Yq) (6). Con los avances de las tecnologías genómicas se han identificado mutaciones en cientos de nuevos genes candidatos(7). Sin embargo, el 60-70% de los pacientes infértiles siguen sin poder ser diagnos- ticados. Descubrir las etiologías faltantes requiere que los investigadores resuelvan una serie de desa- fíos sustanciales, incluidos la heterogeneidad gené- tica, las variantes no codificantes y regiones com- plejas en el genoma e interacciones gen-ambiente, y la existencia de causas dominantes de infertilidad masculina.
La 5ta pregunta cuestiona si ¿Los factores ambientales y de estilo de vida afectan la fertili- dad masculina? Y ¿Qué se necesita para preve- nir y reducir sus impactos? Al respecto, los seres humanos estamos expuestos a muchos factores que pueden ser perjudiciales para la salud reproductiva, comenzando en el útero y durante toda la vida. Estos factores incluyen una dieta subóptima, pesticidas, cosméticos, plásticos, medicamentos, alcohol y tabaco, y cannabis, entre otros. Si bien su impacto es difícil de verificar en muchos casos, existen evidencias sobre su rol deletéreo. La exposición a sustancias químicas que alteran el sistema endocrino (compuestos que alteran las hormonas del propio cuerpo), así como compuestos utilizados como plastificantes, pesticidas para agricultura, industria o por contaminación ambiental ha demostrado te- ner efectos adversos sobre la fertilidad. Además, los hombres tienen poco control sobre el uso de dro- gas recreativas, el estrés, la dieta y algunas prácticas de actividad física, que podrían afectar la fertilidad masculina y potencialmente la salud de sus hijos, y son factores modificables(8). Desafortunadamente, los ensayos en humanos que examinan estos facto- res muchas veces están mal diseñados y controla- dos, y utilizan una amplia gama de variables como punto final; como ejemplo, a menudo no incluyen indicadores como tasas de embarazo y nacidos vi- vos. A futuro se presentan desafíos considerables con los gobiernos y las agencias reguladores y de financiación, entre ellos implementar restricciones de uso, reemplazo o prohibiciones de productos químicos que comprometen la fertilidad masculina. La 6ta pregunta es ¿Está disminuyendo la fer- tilidad masculina? Los indicios sugieren que la salud reproductiva y fertilidad masculina en general han disminuido, incluyendo una disminución en la calidad seminal y un aumento del cáncer testicular y malformaciones urogenitales congénitas (ej. criptorquidia e hipospadias)(9). Es de esperar que, a medida que mejore la intervención, será necesa- rio hacer estudios prospectivos longitudinales para documentar la situación actual y evaluar las causas de la disminución de la fertilidad masculina. Estos estudios deben incluir a hombres de zonas geográ- ficamente diversas y tener en cuenta los patrones
de migración de la población humana.
La 7ma pregunta es ¿Cuál es la carga econó- mica de la infertilidad masculina? El sistema de atención de salud es costoso, y los gobiernos serán obligados a tomar decisiones sobre qué tratamien- tos deberían financiarse y qué prioridades de investigación deberían apoyarse. Por lo tanto, un desafío fundamental es determinar los efectos económicos de la mala salud reproductiva masculina en la salud general. Para abordar esta vacancia, es importante la evaluación relacionada con la modelización de la Carga Global de Enfermedades(10).
La 8va pregunta es ¿Los hombres con inferti- lidad tienen una carga de enfermedad mayor que los hombres fértiles? ¿Y mueren más jóvenes? Al respecto, cada vez hay más pruebas que indican que la infertilidad masculina es un indicador de mala salud general y/o estilo de vida y podría ser predictivo de enfermedades futuras. Los resultados de los estudios han revelado una mayor incidencia de cáncer (ej. testículo, próstata, mela- noma y linfoma), enfermedades metabólicas (dia- betes, hipertensión) y cardiovasculares en hombres infértiles que en los fértiles u hombres con calidad del semen dentro de rangos normales(11), si bien los mecanismos que vinculan la fertilidad masculina y la salud siguen sin conocerse.
La 9na pregunta refiere a si ¿Es posible lograr un almacenamiento robusto y restauración de gametas? ¿Protocolos para niños y hombres antes de otras intervenciones médicas? El al- macenamiento de células tiene como objetivo pre- servar la fertilidad para su restauración, y evitar las consecuencias de situaciones de pérdidas de fer- tilidad predecibles o impredecibles. Las pérdidas previsibles incluyen pacientes recibiendo quimio- terapia y/o radioterapia u hombres sometidos a or- quiectomía durante las etapas finales de la reasig- nación de género(12,13). Otro aspecto a considerar es la criopreservación prevasectomía, que permitiría a los hombres usar posteriormente su semen con- gelado si eventualmente desearan concebir y así evitar una operación de reversión o un TESE (ex- tracción espermática de testículo) seguido de una FIV (fecundación in vitro) o ICSI (inyección intra- citoplasmática del espermatozoide)(14). Finalmente, es importante mencionar las estrategias basadas en células madre espermatogoniales testiculares, dado que son células diana para la preservación de la fertilidad en pacientes con riesgo de perder su ferti- lidad debido a tratamientos gonadotóxicos(15).
La 10ma pregunta es ¿Los cambios en los pro- cesos epigenéticos conducen a la infertilidad masculina? ¿Tiene consecuencias intergene- racionales? Los cambios en la epigenética están asociados con numerosas enfermedades humanas, incluyendo cáncer, diabetes(16). Las alteraciones del epigenoma de los espermatozoides están asociadas con la infertilidad humana y podría tener conse- cuencias negativas para la descendencia concebida de forma natural o mediante técnicas de RMA. El estudio de esta area es crucial, ya que una mejor comprensión de los factores ambientales nocivos y sus mecanismos asociados ofrecerán la oportu- nidad de evitar, y potencialmente revertir, la infer- tilidad.
La 11ava pregunta es ¿Cuáles son los resulta- dos de salud a largo plazo para los niños naci- dos de hombres con fertilidad comprometida?
¿Estas consecuencias varían con la concepción, si es natural o asistida? Las consecuencias de la RMA a largo plazo para la salud hasta la edad adulta siguen siendo desconocidas. Además, pocos estudios han considerado la contribución relativa de la infertilidad de los padres y el procedimiento de RMA a resultados de salud de la descendencia o los efectos de la infertilidad paterna. La preocupa- ción por los niños nacidos como resultado de téc- nicas de RMA incluyen la posible herencia interge- neracional de infertilidad más allá de los ejemplos genéticos (Cuadro 1, preguntas 3 y 4) y los efectos de la RMA sobre la epigenética de la descendencia. En términos de resultados de salud a corto plazo, se ha descripto que los niños concebidos utilizando FIV o ICSI tienen un mayor riesgo de resultados perinatales adversos, malformaciones congénitas y trastornos de impronta en comparación con niños concebidos naturalmente(17).
La 12ava pregunta es ¿Podemos desarrollar mé- todos anticonceptivos masculinos adicionales? La farmacología desde la década del 50 ha dado lu- gar a una amplia y creciente gama de métodos an- ticonceptivos hormonales altamente eficaces para las mujeres, con sistemas intrauterinos hormonales, orales e implantológicos de progestágenos. Este progreso contrasta marcadamente con la ausencia de nuevos métodos anticonceptivos para hombres, a pesar del desarrollo de enfoques hormonales para la anticoncepción masculina que tiene una historia comparativamente larga(18). El único méto- do masculino reversible disponible comercialmen- te, los condones, son una opción invaluable tanto para la anticoncepción como para la prevención de infecciones de transmisión sexual, y en términos de “uso continuo” puede considerarse el método anticonceptivo más utilizado que existe. Una pobla- ción considerable de hombres acogería con agrado y utilizaría métodos novedosos, y las mujeres apo- yarían y darían la bienvenida a su pareja en el uso de un método anticonceptivo masculino.
Finalmente, la 13ava pregunta aborda ¿Cómo la Andrología puede comunicarse con el público, los profesionales de salud y las agencias de fi- nanciación? Los hombres, a menudo no son cons- cientes de su futura fertilidad y su papel como pa- dre(19). Los comportamientos que ponen en riesgo la reproducción futura (ej. fumar, prácticas sexuales que aumentan el riesgo de contraer infecciones de transmisión sexual y aumento de la edad de pater- nidad) son evidentes en ambos sexos(20). Los servi- cios de salud pueden mejorar la satisfacción de las necesidades de los hombres de maneras diversas, pero el propio comportamiento de los hombres debe cambiar para optimizar su fertilidad.
Para avanzar en la comprensión de la repro- ducción masculina y responder a las urgencias en Andrología presentadas anteriormente, los pro- fesionales y centros de salud deberían establecer programas para colectar e integrar los datos de sus estudios y realizar estudios longitudinales y multi- nacionales que permitan una visión integrada de las consecuencias de la genética, la epigenética y los factores ambientales sobre la fertilidad del hom- bre y la salud de la descendencia. Asimismo, es necesario promover la restauración de la fertilidad siempre que sea posible y/o el uso de estrategias de RMA disponibles menos invasivas. Para lograr- lo, se deberán establecer protocolos probados ri- gurosamente y avanzar hacia una medicina per- sonalizada. Asimismo, será necesario profundizar la educación del equipo profesional, el público y los gobiernos sobre la frecuencia de la infertilidad y las consecuencias. En cuanto a las opciones de salud reproductiva para los hombres, incluidos los anticonceptivos masculinos, deberán ampliarse y lograr mayores oportunidades de inversión en el tema. Como parte del trabajo, se presenta una lista de Diez Recomendaciones (Cuadro 2) al respecto de cómo abordar los desafíos en la temática.
Teniendo en cuenta los desafíos presentados y las recomendaciones, el trabajo además incluye un listado de Consideraciones para la salud y ferti- lidad del hombre a lo largo de su vida (Cuadro 3), estratificado en 7 etapas a lo largo de la vida, desde la concepción hasta el nacimiento, infan- cias, adolescencias, adultos jóvenes, futuros padres, edad media y hombre mayores.
Luego del extenso trabajo multidisciplinario de revisión bibliográfica, los expertos concluyen que con el éxito en la investigación que conduzca a mejores diagnósticos y tratamientos de los trastornos reproductivos masculinos, y la im- plementación en prácticas globales estandariza- das de atención sanitaria, los hombres, sus pa- rejas y las futuras generaciones vivirán vidas largas y saludables.
Referencias
1. https://www.eshre.eu/Specialty-groups/Special-Inter- est-Groups/Andrology/MRHI
2. Barratt CLR, Björndahl L, De Jonge CJ, Lamb DJ, Osorio Mar- tini F, McLachlan R, Oates RD, van der Poel S, St John B, Sigman M, Sokol R, Tournaye H. The diagnosis of male infer- tility: an analysis of the evidence to support the development of global WHO guidance-challenges and future research op- portunities. Hum Reprod Update. 2017;23:660-80.
3. Schlegel PN, Sigman M, Collura B, De Jonge CJ, Eisenberg ML, Lamb DJ, Mulhall JP, Niederberger C, Sandlow JI, Sokol RZ, Spandorfer SD, Tanrikut C, Treadwell JR, Oristaglio JT, Zini A. Diagnosis and Treatment of Infertility in Men: AUA/ ASRM Guideline Part I. J Urol. 2021;205:36-43. PART II. J Urol. 2021;205:44-51.
4. WHO. WHO laboratory manual for the examination and pro- cessing of human semen 5th edn (World Health Organiza- tion, 2010).
5. Colpi GM, Francavilla S, Haidl G, Link K, Behre HM, Goulis DG, Krausz C, Giwercman A. European Academy of Androl- ogy guideline Management of oligo-astheno-teratozoosper- mia. Andrology. 2018;6:513-24.
6. Tüttelmann F, Ruckert C, Röpke A. Disorders of spermato- genesis: Perspectives for novel genetic diagnostics after 20 years of unchanged routine. Med Genet. 2018;30:12-20.
7. Houston BJ, Riera-Escamilla A, Wyrwoll MJ, Salas-Huetos A, Xavier MJ, Nagirnaja L, Friedrich C, Conrad DF, Aston KI, Krausz C, Tüttelmann F, O’Bryan MK, Veltman JA, Oud MS. A systematic review of the validated monogenic causes of human male infertility: 2020 update and a discussion of emerging gene-disease relationships. Hum Reprod Update. 2021;28:15-29.
8. Diamanti-Kandarakis E, Bourguignon JP, Giudice LC, Hauser R, Prins GS, Soto AM, Zoeller RT, Gore AC. Endocrine-dis- rupting chemicals: an Endocrine Society scientific statement. Endocr Rev. 2009;30:293-342.
9. Skakkebaek NE, Rajpert-De Meyts E, Buck Louis GM, Toppa- ri J, Andersson AM, Eisenberg ML, Jensen TK, Jørgensen N, Swan SH, Sapra KJ, Ziebe S, Priskorn L, Juul A. Male Repro- ductive Disorders and Fertility Trends: Influences of Environ- ment and Genetic Susceptibility. Physiol Rev. 2016;96:55-97.
10. Institute for Health Metrics and Evaluation. Global Burden of Disease. IHME https://www.healthdata.org/research-anal-ysis/gbd (2023).
11. Del Giudice F, Kasman AM, De Berardinis E, Busetto GM, Belladelli F, Eisenberg ML. Association between male infer- tility and male-specific malignancies: systematic review and meta-analysis of population-based retrospective cohort stud- ies. Fertil Steril. 2020;114:984-96.
12. Meseguer M, Molina N, García-Velasco JA, Remohí J, Pellic- er A, Garrido N. Sperm cryopreservation in oncological pa- tients: a 14-year follow-up study. Fertil Steril. 2006;85:640-5.
13. Cooper HC, Long J, Aye T. Fertility preservation in transgen- der and non-binary adolescents and young adults. PLoS One. 2022;17:e0265043.
14. Hervás I, Valls L, Rivera-Egea R, Juliá MG, Navarro-Gome- zlechon A, Garrido N, Martínez-Jabaloyas JM. TESE-ICSI outcomes per couple in vasectomized males are negatively affected by time since the intervention, but not other comor- bidities. Reprod Biomed Online. 2021;43:708-17.
15. Goossens E, Jahnukainen K, Mitchell RT, van Pelt A, Pen- nings G, Rives N, Poels J, Wyns C, Lane S, Rodriguez-Wall- berg KA, Rives A, Valli-Pulaski H, Steimer S, Kliesch S, Braye A, Andres MM, Medrano J, Ramos L, Kristensen SG, Ander- sen CY, Bjarnason R, Orwig KE, Neuhaus N, Stukenborg JB. Fertility preservation in boys: recent developments and new insights †. Hum Reprod Open. 2020;2020:hoaa016.
16. Lismer A, Kimmins S. Emerging evidence that the mammali- an sperm epigenome serves as a template for embryo devel- opment. Nat Commun. 2023;14:2142.
17. Chen W, Peng Y, Ma X, Kong S, Tan S, Wei Y, Zhao Y, Zhang W, Wang Y, Yan L, Qiao J. Integrated multi-omics reveal epig- enomic disturbance of assisted reproductive technologies in human offspring. EBioMedicine. 2020;61:103076.
18. Reynolds-Wright JJ, Cameron NJ, Anderson RA. Will Men Use Novel Male Contraceptive Methods and Will Women Trust Them? A Systematic Review. J Sex Res. 2021;58:838-49.
19. De Jonge CJ, Gellatly SA, Vazquez-Levin MH, Barratt CLR, Rautakallio-Hokkanen S. Male Attitudes towards Infertility: Results from a Global Questionnaire. World J Mens Health. 2023;41:204-14.
20. Practice Committee of the American Society for Reproductive Medicine. Electronic address: asrm@asrm.org; Practice Com- mittee of the American Society for Reproductive Medicine. Smoking and infertility: a committee opinion. Fertil Steril. 2018;110:611-8.