Obesidad materna: impacto en la descendencia

Maternal Obesity: Impact on Offspring

*Romina Belén Correia¹. Bioquímica.

Fabián Darío Gómez Giglio¹. Médico ginecólogo. Especialista en Medicina Reproductiva y Endocrinología Ginecológica.

¹Sanatorio San Carlos, San Carlos de Bariloche, Argentina.

*Correspondencia: romina.correia@gmail.com

Fuente de financiamiento: ninguna

Conflictos de intereses: las personas autoras declaran no tener conflictos de intereses.

RESUMEN

El sobrepeso y la obesidad durante el embarazo incrementan significativamente los riesgos obstétricos, impactando en la prematuridad y en la morbimortalidad materna y perinatal. Estas condiciones afectan la programación fetal, lo que puede llevar al desarrollo de enfermedades metabólicas y neuropsiquiátricas en la descendencia. Este trabajo recopila información para la comprensión de estos riesgos y promueva la implementación de medidas preventivas y terapéuticas desde etapas tempranas. Se han identificado desregulaciones en biomarcadores como insulina, péptido C, leptina, adiponectina e IGF-1, que pueden servir como indicadores de riesgo en mujeres con sobrepeso u obesidad. Promover hábitos saludables durante el embarazo junto con un seguimiento endocrinológico y metabólico es fundamental para interrumpir el ciclo intergeneracional de la obesidad y mejorar la salud de futuras generaciones.

ABSTRACT

Overweight and obesity during pregnancy increase obstetric risks, impacting prematurity as well as maternal and perinatal morbidity and mortality. These conditions affect fetal programming, which may lead to the development of metabolic and neuropsychiatric diseases in the offspring. This work compiles information to facilitate understanding of these risks and to promote the implementation of preventive and therapeutic measures from early stages. Dysregulations have been identified in biomarkers such as insulin, C-peptide, leptin, adiponectin, and IGF-1, which may serve as risk indicators in women with overweight or obesity. Promoting healthy habits during pregnancy, together with endocrinological and metabolic follow-up, is essential to interrupt the intergenerational cycle of obesity and improve the health of future generations.

Palabras clave: Obesidad; Embarazo; Biomarcadores; Macrosomía; Insulina.

Key words: Obesity; Pregnancy; Biomarkers; Macrosomia; Insulin.

INTRODUCCIÓN

La obesidad y el sobrepeso se definen como la acumulación de tejido graso de modo excesivo que puede perjudicar la salud. La organización mundial de la salud establece rangos de índices de masa corporal (IMC) para clasificarlas (ver Figura 1)¹.

Datos de la Organización Mundial de la Salud (OMS) indican que más de 4 millones de personas mueren por año a causa de sobrepeso y obesidad a nivel mundial, lo que lleva a considerar este problema una epidemia. Así mismo, a nivel global, para 2022 aproximadamente una de cada ocho personas presentaban obesidad². En Argentina, según la cuarta Encuesta Nacional de Factores de Riesgo (ENFR) del 2019, se determinó que el 66,1% de la población adulta presentaba exceso de peso, correspondiendo 33,7% a sobrepeso y 32,4% a obesidad³. La Federación Mundial de Obesidad (FMO) informa que en Argentina esta problemática alcanza cada año a mayor número de personas adultas y menores de 19 años, mostrando una taza de crecimiento proyectada entre 2020 y 2035 de 1,7% y 0,8% anual, respectivamente⁴.  Argentina se ubica entre los tres primeros países latinoamericanos con mayor porcentaje de obesidad infantil. Además, según datos de la FMO elaborados conjuntamente con la OMS y publicados por el Observatorio Global de Obesidad, la prevalencia de sobrepeso y obesidad entre mujeres argentinas adultas en 2019 fue de 31,1% y 34,9%, respectivamente, habiendo aumentado considerablemente a lo largo de los años⁴.

El exceso de peso provoca alteraciones menstruales con mayor número de ciclos anovulatorios, disfunción ovárica y menor calidad ovocitaria, lo que disminuye la expectativa de embarazo en esta población, según lo publicado por la Sociedad Americana de Medicina Reproductiva (ASRM, según su sigla en inglés). En personas embarazadas genera complicaciones durante la gestación, incrementa principalmente el riesgo diabetes mellitus gestacional (DMG) seguido de aumento en la probabilidad de preclamsia, nacimientos de bebés grandes para la edad gestacional, cesáreas seguidas de ingresos a unidad de cuidados intensivos neonatales y muerte fetal (ver Figura 1)¹.

Por otro lado, la teoría de Barker postula que, en su vida intrauterina temprana, el ser humano posee alta capacidad de adaptabilidad y cambio por lo que los eventos, como DMG y la obesidad materna, generarían memorias metabólicas que acompañarían al sujeto a lo largo de su vida. Una línea más moderna profundiza en que las modificaciones serian a nivel del epigenoma fetal⁵.

En el útero se producen adaptaciones que permiten la supervivencia del feto frente a entornos adversos y lo prepara para subsistir en distintos escenarios postnatales. Ocurre que, las respuestas, que en un principio fueron adaptativas, se podrían tornar desventajosas y perjudiciales luego del nacimiento. En un entorno intrauterino obesogénico, el desarrollo fetal definirá patrones fisiológicos que podrían programar al feto para enfermedades metabólicas y neuropsiquiátricas en el futuro. Además, la programación fetal también estará definida por cambios en la estructura y función placentaria generada por la obesidad (transporte de oxígenos, nutrientes y hormonas) debido a su rol fundamental en el desarrollo embrionario⁶.

Se conoce que las mujeres que inician el embarazo con obesidad tienen una resistencia a insulina (RI) más pronunciada, con niveles más altos de insulina (INS), leptina (LEP), factor de crecimiento similar a la insulina 1 (IGF-1) y lípidos, y presentan niveles más bajos de adiponectina (AD) y valores desregulados de lactógeno placentaria (hLP). Además, existe mayor estrés oxidativo que conlleva a alta producción de especies reactivas del oxígeno y a desequilibrios inmunológicos maternos^7-8.

Los objetivos de esta revisión es recopilar información para la comprensión de los riesgos generados por el sobrepeso y la obesidad en el embarazo -tanto en la madre como en la descendencia-, promover la implementación de medidas preventivas y terapéuticas desde etapas tempranas y analizar las alteraciones endocrinas y metabólicas maternas, identificando biomarcadores como insulina, péptido C, leptina, adiponectina e IGF-1, que pueden servir como indicadores de riesgo.

REVISIÓN

Se realizó una revisión narrativa a través de búsqueda bibliográfica en bases de datos como PubMed, RIMA y Google Scholar. Se seleccionaron principalmente trabajos publicados entre los años 2019 y 2024, complementando con la revisión de sus referencias. Además, se consultaron fuentes de asociaciones y organizaciones científicas relacionadas con la temática para la obtención y unificación de definiciones.

La búsqueda general se efectuó utilizando los términos: “obesidad materna”, “embarazo”, “riesgo” y “biomarcadores”. Para búsquedas más específicas relacionadas con estudios endocrinológicos y el metabolismo de la glucosa, se emplearon palabras clave como “glucocorticoides”, “insulina”, “IGF-1”, “factor de crecimiento”, “leptina”, “adiponectina”, “lactógeno placentario”, “metabolismo de la glucosa” y “GLP-1”. Asimismo, para obtener información sobre las consecuencias de la obesidad materna en la descendencia, se usaron términos como “descendencia”, “infancia” y “programación fetal”. La combinación de términos se realizó mediante los operadores AND y OR.

Se incluyeron únicamente artículos con texto completo, excluyendo resúmenes o publicaciones incompletas. Los trabajos seleccionados abordan mujeres embarazadas con índice de masa corporal elevado (en rango de sobrepeso u obesidad) o investigaciones sobre los mecanismos fisiopatológicos asociados a la obesidad durante el embarazo, centrados en los ejes endocrinológicos, el metabolismo de la glucosa o el estado inflamatorio gestacional. Se excluyeron los estudios que contemplan exclusivamente mujeres obesas no embarazadas y no obesas así como aquellos que no se relacionaban con los ejes de interés de este artículo.

Glucosa, insulina, GLP-1 y Péptido C: desregulación metabólica materno-fetal

En un embarazo normopeso las células beta pancreáticas aumentan debido a que los islotes se hiperplasian e hipertrofian. El umbral de estimulación de INS por la glucosa es menor y por ende su concentración es mayor⁹. El tejido adiposo exhibe resistencia a la acción de la INS a causa de una menor cantidad de receptores para esta hormona. Esta disminución de receptores se vuelve ubicua a medida que aumenta el IMC, lo que contribuye aún más a la IR¹⁰.

El embarazo en mujeres con exceso de peso acentúa la desregulación de este eje generando mayor insensibilidad a la INS, aumento en su liberación por las células beta pancreáticas con mayor concentración de péptido C sérico y más producción de glucosa hepática. Se vio que la INS posprandial es entre un 50% y un 60% más alta tanto al inicio como al final de la gestación en comparación con un embarazo normopeso. Existen niveles más altos de glucemia después de una prueba de tolerancia oral a la glucosa, lo que evidencia una mayor intolerancia. Aunque estas concentraciones no cumplen con los criterios para el diagnóstico de DMG, la respuesta tendiente a la anormalidad de esta prueba indica una mayor exposición del feto a la glucosa y la posibilidad de desarrollar macrosomía^7,11. Esta condición puede llevar a complicaciones como hemorragias postpartos, asfixia al nacer, traumatismo neonatal y mortalidad. En la vida adulta del feto se incrementa el riesgo de obesidad no diabética y cáncer¹² (ver Tabla 1).

Las fluctuaciones ocasionadas por la masa grasa materna, combinadas con el dinamismo del eje en las primeras etapas del embarazo, reducen la capacidad de la glucemia en ayunas para detectar la DMG al principio de la gestación. Sin embargo, las modificaciones en este parámetro entre las semanas 9 y 10 se correlacionan con un aumento en el riesgo de desarrollarla. Principio del formulario

Además, un IMC elevado durante el primer trimestre es predictor de una desregulación más temprana en el eje glucosa-insulina lo que deviene en un desarrollo alterado de la placenta¹³.

A nivel placentario, un estudio demostró que a pesar de la IR materna, la placenta responde normalmente a INS a través de las vías de la quinasa regulada por señales extracelulares 1 y 2 (ERK1/2) y transportadores de aminoácidos, lo que hace que su desarrollo sea mayor, con aumento de transporte de nutrientes y crecimiento fetal acelerado¹⁴.

Debido a la existencia de transportadores de glucosa (GLUT) en la placenta que actúan por difusión facilitada, pequeños incrementos de glucosa materna, como los que se observan en la obesidad, pueden aumentar el suministro al feto. La expresión de la isoforma GLUT-1 se correlaciona positivamente con el peso al nacer, pero su actividad no se ve incrementada en pacientes con IMC elevado, lo que indica que quizás los niveles de glucosa no son lo suficientemente elevados para alterarlos, a diferencia de lo que ocurre en la diabetes gestacional. Si bien, el peso al nacer correlaciona positivamente con las concentraciones de glucosa e INS en sangre del cordón, no correlaciona con la glucemia materna en ayunas. Entonces, el mayor crecimiento fetal devenido de la hiperglucemia fetal podría explicarse por un tamaño placentario más grande que permite el enclave de más GLUTs, aumentando la glucosa fetal, y así, la INS. Esta hormona con efectos anabólicos aumenta la adiposidad fetal, la síntesis de proteínas y el crecimiento celular. Otras posibilidades que explican la hiperglucemia fetal involucran cambios postraduccionales en el transportador y IR fetal¹⁵.

A diferencia de lo anteriormente descripto, un estudio sugiere que la placenta es capaz de adaptar la expresión de transportadores para equilibrar la demanda fetal y el excesivo flujo materno de nutrientes en obesidad y demuestran niveles más bajos de la expresión de GLUT-1 pero no correlacionó la expresión con la eficacia. Hay que considerar que el transporte placentario de nutrientes depende tanto de la capacidad y la disponibilidad de los receptores, así como también del tamaño y la forma de la placenta y el flujo sanguíneo útero – fetoplacentarios. Además, en la obesidad existe perfiles de expresión de isoformas de GLUT placentarias característicos¹⁶.

El péptido similar al glucagón-1 (GLP-1), ayuda a la regulación del eje glucosa-insulina. Es secretado por las células L intestinales y las alfas pancreáticas. Se encarga de estimular la secreción de INS vía receptor de GLP-1 en las células beta, por estimulo de la glucosa. También, se demostró presencia este receptor en placenta humana, el cual interaccionaría con el GLP-1 materno. Esto desencadenaría la activación de varias vías placentarias involucradas en la proliferación celular, incluidas las quinasas de fosfoinositida 3 (PI3K), diana de rapamicina en mamíferos (mTOR) y ERK1/2. Las acciones coordinadas de estas vías aumentan el flujo de nutrientes a través de la placenta, lo que vincularía la obesidad materna con el crecimiento fetal elevado (ver Figura 2). GLP-1 se encuentra aumentado en madres con obesidad que dan a luz a bebés grandes para la edad gestacional y se correlaciona con el peso al nacer¹⁷.

Se postula una correlación positiva entre la concentración de péptido C en sangre del cordón, el riesgo de desarrollar DMG y macrosomía en mujeres con IMC elevado. El péptido C del cordón umbilical se correlaciona mejor que el IMC materno en relación con la glucosa materna y la adiposidad infantil¹⁸.

Leptina y adiponectina: Roles contrapuestos

Durante el embarazo, se observa un aumento en la ingesta de alimentos y en la deposición de grasa materna para satisfacer las demandas energéticas del feto. Sin embargo, esto se contrarresta por la producción de LEP adiposa y placentaria, que provoca una mayor sensación de saciedad y, como resultado, una disminución en el apetito. Este fenómeno puede ser desfavorable para el embarazo. Para hacer frente a esta situación, se produce una respuesta de insensibilidad a la LEP a nivel hipotalámico¹⁹. Se postula que esta resistencia puede atribuirse a una mayor dificultad de la hormona para atravesar la barrera hematoencefálica, quizás por saturación o disminución en la expresión de sus receptores, inhibición reversible debido a mayores concentraciones de triglicéridos o activación atenuada de las vías intracelulares²⁰.

Debido a la relación directa entre los niveles de LEP y el IMC, se observa que las mujeres embarazadas con exceso de peso tienen concentraciones significativamente más elevadas en comparación con aquellas normopeso. Estos niveles aumentados se detectan desde el primer trimestre y se correlaciona positivamente con preeclampsia¹². La elevación temprana de LEP puede ser causante del desarrollo de una circulación materno-fetal inadecuada, ya que se desempeña en la regulación de la angiogénesis y los procesos inmunológicos durante la implantación y la invasión trofoblástica de las arterias espirales maternas y la decidua²¹.

Se estudió que la hiperleptinemia de mujeres con IMC elevado puede provocar una resistencia a LEP a nivel placentario hacia el final del embarazo para favorecer un balance energético positivo que permita un mejor crecimiento fetal. Un posible mecanismo empleado es el down regulation de su receptor placentario. La LEP se une a él activando JAK2, que se autofosforila induciendo la translocación al núcleo de STAT3 y la producción de SOCS3. Esta puede inhibir la misma cascada de señalización a nivel de JAK2 y STAT3, al mismo tiempo que atenúa otras vías como ERK/MAPK que pueden modificar el crecimiento fetal (ver Figura 2).

Algunos estudios mostraron que casi toda la LEP placentaria se libera en el torrente sanguíneo materno (alrededor del 90%) y que su nivel es mayor en la vena umbilical en comparación con la arteria umbilical, por lo que existiría una retención de LEP por parte del feto²². Los niveles fetales se correlacionan con la masa grasa y la INS fetal. Debido a que la LEP participa en la modulación de la sensibilidad a la INS, los fetos de madres obesas pueden desarrollar resistencia a ambas hormonas, y nacer con una mayor cantidad de tejido graso en comparación con los nacidos de madres normopeso. Aún existen controversias al respecto y se requieren más investigaciones²³.

Los niveles de LEP en la sangre del cordón umbilical se correlaciona positivamente con el peso al nacer, pero muestra asociaciones negativas con el crecimiento y ganancia de peso hasta los 3 años. La LEP materna y de cordón define el IMC el primer año de vida²⁴. Posiblemente se asocie con la presencia de hormonas de saciedad en la leche materna. Los niveles de LEP en el calostro y la leche correlacionan positivamente con el IMC materno antes del embarazo, en el parto y un mes después. Por otro lado, algunos estudios indican que la resistencia a la LEP e INS en la descendencia puede darse tanto con una dieta obesogénica como en la desnutrición materna, e incluso puede estar presente luego del crecimiento uterino restrictivo (RCIU). Estos factores podrían contribuir al “catch up growth” (la rápida recuperación de peso de bebés pequeños para la edad gestacional) o al exceso de peso que podría derivar en trastornos cardiometabólico y sobrepeso en el futuro²⁵. Otro estudio, en roedores, reveló que una alimentación obesogénica durante la gestación y la lactancia reducen los niveles de LEP en el hipocampo de las crías, lo que altera su desarrollo cognitivo y comportamiento. Esto se asocia con su función de regular la plasticidad sináptica y los receptores de neurotransmisores en el hipocampo²⁶. Se estudió, en este último, la existencia de una desregulación epigenética del promotor del gen que codifica para el receptor de LEP. Se observó una desmetilación de histonas H3, normalmente metilada dentro de la región promotora, lleva al silenciamiento transcripcional. Esto devendría en un aumento de la transcripción del receptor de LEP, relacionado con el sexo femenino, lo que repercutiría sobre las conductas provenientes del hipocampo²⁷. Por otro lado, varios genes de la vía de la LEP-melanocortina están asociados tanto con la obesidad como con enfermedades neurodegenerativas y del neurodesarrollo²⁸ (ver Tabla 1).

La AD es secretada por los adipocitos y su regulación se basa principalmente en su degradación ya que solo 50% de lo que se sintetiza es liberado. Se sabe que es degradada por el sistema ubiquitina-proteosoma, el cual es inhibido por la INS lo que conduce a elevarla. Al mismo tiempo, la AD en condiciones normales inhibe a la INS²⁹.

La inflamación y el estrés asociados con la obesidad materna aceleran la ubiquitinación y degradación de la AD. Esto sumando a la IR a nivel adiposo que se produce en estas mujeres da como resultado una baja concentración de AD durante la gestación. Este fenómeno contribuye a la acumulación grasa que podría provocar esteatosis hepática, y la intolerancia a la glucosa, la gluconeogénesis desregulada y la hiperglucemia, las cuales hacen más probables el desarrollo de DMG³⁰. También, por su capacidad de antagonizar la angiotensina II, su concentración se relaciona inversamente con preeclampsia³¹.

Por su función sobre la INS, la baja concentraciones de AD que además disminuye la actividad de PPARα y el nivel de ceramidas, en casos de IMC elevados, promueve un mayor transporte placentario de nutrientes con crecimiento excesivo fetal, debido a que contribuye a la IR materna³² (ver Figura 2).

Un estudio sobre la placenta mostro que no es productora de AD lo que se contrapone a la hipometilación del promotor de AD. Esta discordancia sugiere que la metilación del ADN no sería la modificación epigenética que regula su transcripción y se postula que una metilación de la histona H3 estaría implicada. Estos cambios epigenéticos se relacionarías con la posibilidad de que la descendencia desarrolle síndrome metabólico³³.

Lactógeno placentaria e IGF-1: Implicancias en el crecimiento fetal

Es una hormona producida por el sincitiotrofoblasto de la placenta y comparte similitudes con la prolactina y la hormona de crecimiento. Es diabetogénica, ya que participa en el crecimiento fetal al reducir la utilización de carbohidratos por parte de la madre y disminuir la sensibilidad a la INS en los adipocitos y el tejido muscular esquelético. Actúa como un estimulador de la proliferación de las células beta y tiene un efecto antiapoptótico sobre ellas. La mayor disponibilidad de glucosa proporcionaría la energía necesaria para el metabolismo fetal. Provoca un aumento de los ácidos grasos libres y prepara al cuerpo para la lactancia. También se ha descubierto que tiene un efecto inhibidor sobre la producción de LEP en células de trofoblasto placentario y estimula la producción de IGF-1 e IGF-2. Los niveles maternos aumentan después del primer trimestre y alcanzan su punto máximo días antes del parto, llegando a ser hasta 50 veces mayor que la prolactina. Sólo el 0,05% se transfiere al feto en desarrollo y el resto se libera a la circulación materna³⁴.

La acción de hLP en el embarazo con IMC elevado es controversial y requiere aún de más investigación. Algunos postulan una marcada reducción (superior al 40%) en los niveles de ARN de hLP en placentas de mujeres obesas a término en comparación con aquellas con un IMC normal. Esto podría atribuirse a una menor expresión debida a la regulación negativa en la unión del factor de transcripción CCAAT-beta asociado a la proteína de unión a potenciadores del sincitiotrofoblasto (C/EBP β). Además, se ha identificado que en el tejido placentario de mujeres obesas existe una mayor metilación del ADN y una menor hidroximetilación en regiones promotoras de la hLP, lo que también podría contribuir a reducir su expresión. Otros atribuyen esta disminución a solamente un efecto dilucional³⁵.

La secreción desregulada de hLP podría generar retraso del crecimiento fetal.  Se cree que tiene una correlación positiva con el peso al nacer y la masa placentaria.  Bajas concentraciones llevan a un menor peso fetal, quizás por la alteración en la expresión de IGF-1 e IGF-2³⁴. Sin embargo, algunos postulan concentraciones más elevadas de hPL en la obesidad materna producto del mayor tamaño placentario. Esto estimularía aún más la expansión de las células beta tanto maternas como fetales y aumentaría la producción de INS fetal con mayor glucogénesis, deposición de grasa y crecimiento fetal, con posible desarrollo de macrosomía. Lo que también se condice con el hallazgo de niveles elevados de hPL, similares a los presentes en DMG, en mujeres con curvas relativamente normales de tolerancia oral a la glucosa que dieron a luz a bebés macrosómicos, como puede ocurrir en la obesidad³⁶ (ver Tabla 1).

La detección de hLP en líquido cefalorraquídeo sugiere que puede actuar a nivel cerebral, pudiendo ser un posible marcador de depresión periparto, ansiedad y salud mental materna³⁷.

IGF-1 materno es importante para el crecimiento fetal y el intercambio de nutrientes, ya que estimula el desarrollo placentario. La placenta, desde las primeras etapas de gestación, es capaz de sintetizar y secretar esta hormona que actúa de modo paracrino, estimulando el crecimiento fetoplacentario, o endocrino, al secretarse a la circulación fetal¹⁴. En embarazos obesos, existe aumento de IGF-1 hepática promovido por mayores niveles de INS, y quizás por hPL^34,38.

Los resultados de diversas investigaciones concuerdan en que la obesidad es un factor de riesgo importante para la hipetrigliceridemia durante el embarazo. Al mismo tiempo, los ácidos grasos libres maternos se asocian positivamente con IGF-1 en sangre del cordón y por ende con el crecimiento fetal excesivo. Las lipasas placentarias hidrolizan los triglicéridos maternos circundantes produciendo un aumento de ácidos grasos libres como el ácido palmítico, linolénico y esteárico, que inducen secreción placentaria de IGF-1³⁹.

A nivel fetal, IGF-1 se genera en el hígado y va aumentando a medida que avanza la gestación. En en un estudio se observó que la presencia de altas concentraciones de IGF-1 en la sangre del cordón umbilical se asocia con el riesgo de desarrollar asma en edad preescolar⁴⁰.

Estrés oxidativo y respuesta inmune: Una base determinante

Las especies reactivas de oxígeno (ROS) y el estrés oxidativo son fundamentales para el desarrollo placentario y la remodelación tisular. Durante el embarazo normal, se activan respuestas inmunológicas e inflamatorias reguladas para favorecer la implantación y la formación de la placenta⁴¹.

La obesidad en mujeres embarazadas se asocia con una mayor inflamación que inicia una cascada de eventos, que conducen a un entorno uterino inflamatorio. Existen niveles más altos de IL6, IL8, IL1β y MCP-1 y otros factores, como los lípidos, ROS y las endotoxinas. Al mismo tiempo, se activan vías que favorecen una mayor secreción de citocinas inflamatorias y niveles más altos de ROS. Existe mayor estrés oxidativo durante el embarazo lo que afecta negativamente a las enzimas antioxidantes a nivel placentario y a la expresión del gen mTOR, perjudicando la función mitocondrial y reduciendo la producción de ATP⁴². El número de mitocondrias es más bajo en la placenta y su ultraestructura presenta anomalías, lo que complica aún más la homeostasis redox celular⁴³.

La LEP, elevada en la obesidad materna, presenta funciones proinflamatorias induciendo la producción de citocinas inflamatorias como la interleucina-6 y el TNF-α, que favorece la liberación de Proteína C Reactiva a nivel hepático. Por otro lado, la AD es antiinflamatoria pero como se mencionó, se encuentra disminuida en el embarazo cursado con IMC elevado⁴⁴.

La obesidad mostró un mayor número de macrófagos y células inmunitarias innatas maternas en el estroma placentario. Sin embargo, en las deciduas parietales de placentas de nacimientos a término sin complicaciones se vio menor proporción de macrófagos tipo M1, productores de citocinas proinflamatorias, incluidas IL6 y TNFα, en relación con los del tipo M2 antiinflamatorios. Esto puede interpretarse como un mecanismo compensatorio ante un ambiente inflamatorio y de fallar generaría resultados adversos en el embarazo⁴⁵.

Estos factores se asocian fuertemente con preeclampsia. Si bien, el seguimiento de AD y LEP podrían predecirla, en la actualidad existen mejores biomarcadores⁴⁶. En la descendencia, estos fenómenos se traducen en una respuesta reducida a infecciones, enfermedades atópicas, asma, injuria renal, trastornos cardiometabólicos, neuropsiquiátricos y cognitivos^42,44. (ver Tabla 1)

DISCUSIÓN

La obesidad durante el embarazo plantea desafíos que van más allá de las complicaciones obstétricas inmediatas, afectando tanto a la madre como al feto. Si bien ninguno de los analitos descriptos se asemeja a un biomarcador ideal, muchas de las vías mencionadas convergen en la INS como causante de numerosos efectos a nivel fetal y materno. Ante las dificultades analíticas que presenta la INS no debemos perder de vista el potencial del péptido C. Este último se secreta de forma equimolar con la INS y presenta menor coeficiente de variación, mayor vida media y más estabilidad que ella. Además, hay progresos en el desarrollo del estándar internacional del péptido C, su dosaje se encuentra ampliamente disponible y no se requieren laboratorios de alta complejidad para su procesamiento. Estas cualidades lo posicionan como una herramienta más adecuada para la evaluación del metabolismo materno-fetal, más aún si consideramos que el péptido C en sangre del cordón es una medida directa de la producción de INS fetal⁴⁶. Alternativamente, se sugiere que el seguimiento con AD en el primer trimestre permitiría predecir embarazos de alto riesgo y permitir un monitoreo poco invasivo a bajo costo⁴⁷. Por otro lado, hPL podría ser un potencial marcador prenatal de macrosomía³⁶.

Es conocido que las estrategias terapéuticas durante el embarazo para disminuir el peso materno o evitar la ganancia de peso gestacional son limitadas. El abordaje nutricional ha tenido éxito limitado, sin embargo, el ejercicio físico puede mitigar la IR. En este sentido, un estudio demostró que en mujeres con IMC elevado que realizan actividad física durante el embarazo se producen cambios epigenéticos. La hipometilacion del gen CBR1, identificado como antioxidante, lleva a su mayor transcripción mejorando el entorno placentario adverso asociado al sobrepeso y la obesidad⁴⁸. Por otro lado, el uso de algunos fármacos durante la gestación podría provocar complicaciones durante el desarrollo, e incluso afectar la programación fetal, predisponiendo a la descendencia a enfermedades crónicas⁴⁹.

La evidencia científica disponible permite conocer que el microbioma fetal se define desde el embarazo y que tiene estrecha relación con la obesidad infantil⁵⁰. Sumado a esto, las hormonas maternas que se transfieren durante la lactancia repercuten en su ganancia de peso⁵¹.

Los hallazgos descriptos en esta revisión muestran evidencia acerca de la influencia temprana sobre el desarrollo fetal y neonatal, resaltando como mejor estrategia terapéutica la concientización sobre hábitos saludables y la implementación de intervenciones pregestacionales. Considerando además la ventana de oportunidad que ofrecen los primeros 1000 días de vida de la descendencia, comprendidos desde la concepción hasta los dos años de vida, las intervenciones tempranas podrían contribuir a evitar enfermedades no trasmisibles, mejorando la calidad de vida a largo plazo y bloqueando el circulo de la obesidad en futuras generaciones (ver Figura 3).

Este trabajo presenta limitaciones inherentes a una revisión narrativa (carece de métodos sistemáticos para identificar, evaluar y sintetizar información por lo que presenta mayor riesgo de sesgo) sumadas a que los estudios consultados presentan gran heterogeneidad en cuanto a definiciones, población estudiada, objetivos y métodos. En algunos casos, como el de hLP, los resultados a los que se arribaron en diferentes publicaciones se contraponen. 

A pesar de estas limitaciones, se debe considerar la relevancia clínica de la temática, en el contexto del incremento de la obesidad materna a nivel global y su impacto sobre la salud fetal. El enfoque endocrinológico y metabólico contribuye a vincular los procesos bioquímicos que se desarrollan en la madre y afectan al feto con las consecuencias a largo plazo en la descendencia. Profundizar en estos conocimientos puede ayudar a la toma de decisiones tempranas que repercutirán en el futuro, tanto en la madre como en su descendencia, impactando en su desarrollo físico y neurológico, y generando además implicancias económicas relevantes para la familia y para los sistemas de salud pública.

La prevención es la estrategia más efectiva. Promover hábitos saludables, controlar el peso antes de la concepción y fomentar la actividad física durante la gestación es clave. Esto en conjunto con el seguimiento endocrinológico y metabólico de la madre, podrían contribuir a interrumpir el ciclo intergeneracional de la obesidad y mejorar la salud de las futuras generaciones.

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Tabla 1. Variaciones hormonales en embarazadas con sobrepeso u obesidad y sus consecuencias.

Hormonas	Efectos sobre la placenta	Riesgos fetales asociado		Riesgos en la descendencia	Referencia bibliográfica	Conclusión	Significancia (p y/o OR^(j))
Aumento de GLU^(a), INS^(b), PEPC^(c)y GLP-1^(d)	· Mayor desarrollo · Mayor transporte de nutrientes	· Macrosomía o bebés grandes para edad gestacional. · Problemas congénitos · Traumatismo neonatal y mayor mortalidad. · Aumento de adiposidad fetal.	· Obesidad · Cáncer		· Akinmola OO et al. (2022) · Monod C et al (2024) · Nikman A et al. (2022) · Liu W et al. (2024) · Dumolt JH et al. (2023)	El IMC^(i) materno al nacer y la INS son predictores de macrosomía. El IMC materno se relaciona con mayor riesgo de peso elevado para la edad gestacional. El IMC materno elevado y la macrosomía se asocian significativamente con la concentración de PEPC en sangre del cordón. El IMC materno elevado se asocia con malformaciones congénitas. Las concentraciones plasmáticas de GLP-1 están elevadas en embarazos obesos que dan a luz bebes grandes para la edad gestacional. El GLP-1 materno se correlaciona positivamente con el crecimiento fetal a término	P<0,05 (p=0,027). OR: Sobrepeso: 1,74; Obesidad:1,98; (P<0,05). P<0,001. OR: Sobrepeso: 1,21 IC95%(1,12-1,31); Obesidad: 1,38 IC95%(1,18-1,63). P <0,05 (p<0,0001)
Aumento de LEP^(e) Disminución de AD^(f)	· Resistencia a la LEP. · Circulación materno- fetal inadecuada. · Mayor transporte de nutrientes.	· Crecimiento fetal excesivo. · Insulino resistencia fetal · Mayor tejido graso. · Preeclampsia.	· Obesidad. · Trastorno cardimetabolico. · Posible desarrollo de enfermedades neurodegenerativas, cognitivas y del neurodesarrollo. · Enfermedades metabólicas (prediabetes, insulino resistencia, hígado graso, síndrome metabolico)		· Beneventi F et al. (2019) · Telschow A et al. (2019) · Paulsen ME et al. (2018)	Las mujeres con obesidad que desarrollaron preeclampsia tuvieron concentraciones mayores de LEP en el primer trimestre. La LEP materna se asocia con el aumento del IMC de la descendencia. La normalización de la concentración de AD en roedores preñados previene la obesidad, la Insulino resistencia, la hipeinsulinemia y la hipertrigliceridemia en la descendencia.	P<0,001 P<0,001 P<0,05
Aumenta/ disminuye hLP^(g)  (requiere más investigación). Aumento de IGF-1^(h)	· Mayor transporte de nutrientes. · Mayor desarrollo. · Mayor concentración IGF-1 placentaria.	· Macrosomia y bebés grandes para la edad gestacional. · Madres con depresión perinatal y ansiedad que puede afectar el desarrollo fetal.	· Madres con depresión perinatal y ansiedad que puede afectar el vínculo madre-hijo . · Mayor riesgo de asma en edad preescolar.		· Rassie K et al. (2022) · Moazzam S et al .(2023) · Chen KY et al. (2021) · Castro-Rodriguez JA et al. (2023)	La hPL podría ser importante en la regulación del crecimiento fetal y potencial biomarcador para predecir macrosomía. hPL podría influir en la aparición de trastornos de salud mental además de ser marcador de desarrollo normal de la placenta y salud materna. Ciertos lípidos plasmáticos maternos durante el embarazo pueden promover el crecimiento fetal intrauterino durante el embarazo por estimulación de IGF-1. Niveles elevados de IGF-1 en sangre del cordón umbilical se asocia con mayor riesgo de desarrollar asma en edad preescolar.	s/d^(k) s/d P<0,05 P<0,05 (P=0,015)
Aumento de factores proinflamatorios. Disminución de factores antiinflamatorios	· Mayor estrés oxidativo. · Mayor producción de ROS. · Menor actividad antioxidante. · Función mitocondrial alterada. · Menor producción de ATP.	· Riesgo de parto prematuro y muerte fetal por preeclampsia.	· Injuria renal · Trastornos cardio metabólicos, neuropsiquiátricos y cognitivos.		· Laskewitz A et al. (2019)	La obesidad materna se asoció a niveles más bajos de macrófagos tipo M1 en la decidua parietal. Quizás como mecanismo compensatorio por ser un ambiente inflamatorio.	P<0,05

(a) GLU: glucosa; (b) INS; insulina; (c) PEPC: péptido C; (d) GLP-1: péptido similar al glucagón-1; (e) LEP: leptina; (f) AD: adiponectina; (g) hLP: hormona lactógeno placentaria; (h) IGF-1: factor de crecimiento similar a la insulina tipo 1; (i) IMC: índice de masa corporal;(j) OR: Odds ratio; (k) s/d: sin datos.